PEMEKER®

Información:

Marca PEMEKER®
Principio Activo Pemetrexed
Prospecto
Principio Activo: Pemetrexed
Acción Terapéutica: Antineoplásico
Composición: Cada frasco ampolla de liofilizado inyectable contiene:
Principio Activo : Pemetrexed 500 mg.
Excipientes : Manitol, Hidróxido de sodio, Ácido clorhídrico.
Indicaciones: Mesotelioma pleural maligno: Pemetrexed en combinación con un agente platino, está indicado para el tratamiento de pacientes con mesotelioma pleural maligno cuya enfermedad no es resecable o que de cualquier modo no son candidatos a cirugía curativa. Cáncer de pulmón a células no pequeñas: Pemetrexed en combinación con cisplatino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer pulmonar a células no pequeñas localmente avanzado o metastásico, salvo aquéllos que tengan una histología predominantemente de células escamosas. Pemetrexed está indicado como tratamiento de mantenimiento de pacientes con cáncer pulmonar a células no pequeñas localmente avanzado o metastásico, salvo aquéllos que tengan histología predominantemente de células escamosas, cuya enfermedad no ha progresado luego de cuatro ciclos de quimioterapia de primera línea con un agente platino. Pemetrexed en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer pulmonar a células no pequeñas localmente avanzado o metastásico, salvo aquellos que tengan histología predominantemente de células escamosas, después de quimioterapia previa.
Efectos Colaterales y/o Reacciones Adversas A continuación se proporciona la frecuencia y gravedad de los efectos no deseados que se han comunicado en un estudio clínico realizado con 168 pacientes con mesotelioma que aleatoriamente recibieron cisplatino y pemetrexed y 163 pacientes con mesotelioma que aleatoriamente recibieron cisplatino como agente único. En los dos brazos de tratamiento, estos pacientes que no habían recibido quimioterapia previamente, recibieron suplementos con ácido fólico y vitamina B12.
REACCIONES ADVERSAS.
Frecuencia estimada: Muy frecuentes (≥ 1/10), Frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), Poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), Raras (≥ 1/10000, < 1/1000), Muy raras (< 1/10000) y No conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles-notificaciones espontáneas).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
TRASTORNOS DE LA SANGRE Y DEL SISTEMA LINFÁTICO: Muy frecuentes: Disminución de neutrófilos/ granulocitos, disminución de leucocitos, disminución de hemoglobina, disminución de plaquetas.
TRASTORNOS OCULARES: Frecuentes: Conjuntivitis.
TRASTORNOS GASTROINTESTINALES: Muy Frecuentes: Diarrea, vómitos, estomatitis/faringitis, náuseas, anorexia, estreñimiento.
Frecuentes: Dispepsia.
TRASTORNOS GENERALES: Muy frecuentes: Astenia.
TRASTORNOS DEL METABOLISMO Y DE LA NUTRICIÓN: Frecuentes: Deshidratación
Muy raros: lesión hepatocelular severa manifestada en forma de ictericia con o sin insuficiencia hepática.
TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO: Muy frecuentes: Neuropatía sensorial
Frecuentes: alteración del gusto.
TRASTORNOS RENALES Y URINARIOS:
Muy Frecuentes: Elevación de creatinina, descenso del aclaramiento de creatinina.
TRASTORNOS DE LA PIEL Y DEL TEJIDO SUBCUTÁNEO:
Muy frecuentes: Exantema, alopecia.
Muy frecuente ≥ 10%; frecuente se define normalmente como > 1% y < 10%. Para esta tabla se realizó un corte en el 5% para incluir todos los acontecimientos en los que el informador consideró que existía una posible relación del efecto adverso con pemetrexed y cisplatino.
Las toxicidades CTC clínicamente relevantes que se comunicaron en ≥ 1% y ≤ 5% (frecuentes) de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente para recibir cisplatino y pemetrexed incluyen: fallo renal, infección, pirexia, neutropenia febril, aumento de AST y GGT, urticaria y dolor torácico. Las toxicidades CTC clínicamente relevantes aparecidas en < 1% (poco frecuentes) de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente al grupo que recibió cisplatino y pemetrexed incluyen arritmia y neuropatía motora.
En la siguiente lista se presenta la frecuencia y gravedad de efectos indeseables que se han comunicado en un estudio clínico con 541 pacientes. En este estudio los pacientes fueron asignados aleatoriamente El primer grupo de 256 pacientes recibió pemetrexed como agente único con suplemento de ácido fólico y vitamina B12 y el otro grupo de 276 pacientes recibió docetaxel como agente único. A todos los pacientes se les había diagnosticado cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico y habían recibido quimioterapia previa.
TRASTORNOS DE LA SANGRE Y DEL SISTEMA LINFÁTICO:
Muy frecuentes: disminución de neutrófilos/ granulocitos, disminución de leucocitos, disminución de hemoglobina.
Frecuentes: disminución de plaquetas
TRASTORNOS GASTROINTESTINALES: Muy Frecuentes: Diarrea, vómitos, estomatitis/faringitis, náuseas, anorexia.
Frecuentes: estreñimiento.
TRASTORNOS GENERALES: Muy Frecuentes: Astenia
Frecuentes: Fiebre.
TRASTORNOS HEPATOBILIARES: Frecuentes: Aumento de ALT (SGPT), Aumento de AST (SGOT)
TRASTORNOS DE LA PIEL Y DEL TEJIDO SUBCUTÁNEO: Muy Frecuentes: Exantema / descamación
Frecuentes: Prurito, Alopecia.Muy frecuente ≥ 10%, frecuente se define normalmente como ≥1% y < 10%. Para esta tabla se realizó un corte en 5% para incluir todos los acontecimientos en los que el informador consideró que existía una posible relación del efecto con pemetrexed.
Las toxicidades CTC clínicamente relevantes comunicadas en ≥ 1% y ≤ 5% (frecuentes) de los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de pemetrexed incluyen: infección sin neutropenia, neutropenia febril, reacción alérgica/hipersensibilidad, aumento de creatinina, neuropatía motora, neuropatía sensorial, eritema multiforme y dolor abdominal.
Las toxicidades CTC clínicamente relevantes que se comunicaron en < 1% (poco frecuentes) de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con pemetrexed incluyen arritmias supraventriculares.
Las toxicidades de laboratorio clínicamente relevantes grado 3 y grado 4 fueron similares entre los resultados de los ensayos fase II, reunidos a partir de tres estudios con pemetrexed como único agente (n=164) y el ensayo fase II con pemetrexed como único agente descrito anteriormente, con la excepción de la neutropenia (12,8% frente a 5,3% respectivamente) y el aumento de alanina transaminasa (15,2% frente a 1,9%, respectivamente). Esas diferencias se debieron probablemente a las diferencias en la población de pacientes entre ambos grupos, ya que los ensayos fase II incluyeron tanto pacientes sin quimioterapia previa como pacientes con cáncer de mama intensamente tratados previamente con metástasis preexistente en hígado, función basal hepática anormal o ambos.
La lista que se incluye a continuación proporciona los datos de frecuencia y gravedad de reacciones adversas consideradas como posiblemente relacionadas con el medicamento en un estudio clínico que incluyó 839 pacientes con CPNM que fueron aleatorizados a recibir cisplatino y pemetrexed, y 830 pacientes con CPNM que fueron aleatorizados a recibir cisplatino y gemcitabina.
Todos los pacientes recibieron el régimen de tratamiento en estudio como tratamiento inicial para el CPNM localmente avanzado o metastásico, y en ambos grupos de tratamiento los pacientes recibieron suplemento de ácido fólico y vitamina B12.
TRASTORNOS DE LA SANGRE Y DEL SISTEMA LINFÁTICO: Muy frecuentes: Disminución de hemoglobina, disminución de neutrófilos/ granulocitos, disminución de leucocitos, disminución de plaquetas.
TRASTORNOS GASTROINTESTINALES: Muy Frecuentes: Náuseas, vómitos, anorexia,, estreñimiento, estomatitis / faringitis, diarrea sin colostomía.
Frecuentes: Dispepsia / ardor.
TRASTORNOS GENERALES Y ALTERACIONES EN EL LUGAR DE ADMINISTRACIÓN : Muy frecuentes: Astenia.
TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO: Frecuentes: Neuropatía sensorial, alteración del gusto.
TRASTORNOS RENALES Y URINARIOS: Muy Frecuentes: Elevación de creatinina.
TRASTORNOS DE LA PIEL Y DEL TEJIDO SUBCUTÁNEO: Muy frecuentes: Alopecia
Frecuentes: Exantema / descamación.
Muy frecuente > 10%; frecuente se define normalmente como > 1% y < 10%. Para esta tabla se realizó un corte en 5% para incluir todos los acontecimientos en los que el informador consideró que existía una posible relación del efecto con pemetrexed y cisplatino.
Las toxicidades clínicamente relevantes notificadas en > 1% y < 5% (frecuentes) de los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de cisplatino y pemetrexed incluyen: aumento de AST, aumento de ALT, infección, neutropenia febril, fallo renal, pirexia, deshidratación, conjuntivitis y disminución del aclaramiento de creatinina.
Las toxicidades clínicamente relevantes que se comunicaron en < 1% (poco frecuentes) en los pacientes que fueron asignados aleatoriamente a recibir cisplatino y pemetrexed incluyen: aumento de GGT, dolor torácico, arritmia y neuropatía motora.
Las toxicidades clínicamente relevantes en función del sexo en pacientes que estaban recibiendo pemetrexed más cisplatino fueron similares a las de la población general.
Durante los estudios clínicos con pemetrexed se han comunicado con poca frecuencia acontecimientos adversos cardiovasculares y cerebrovasculares graves incluyendo infarto de miocardio, angina de pecho, accidente cerebrovascular y accidente isquémico transitorio; habitualmente estos acontecimientos se han comunicado cuando se ha administrado pemetrexed en combinación con otro agente citotóxico. La mayoría de los pacientes en los que se ha observado estos acontecimientos tenían antecedentes de factores de riesgo cardiovascular.
Durante los ensayos clínicos con pemetrexed se han comunicado, raramente, casos de hepatitis potencialmente graves.
En los ensayos clínicos con pemetrexed se han comunicado, poco frecuentemente, casos de pancitopenia.
En pacientes tratados con pemetrexed en ensayos clínicos se han notificado, con poca frecuencia, casos de colitis (incluyendo sangrado intestinal y rectal en algunos casos mortales, perforación intestinal, necrosis intestinal y tiflitis).
En pacientes tratados con pemetrexed en ensayos clínicos, se han notificado de forma poco frecuente casos de neumonitis intersticial con insuficiencia respiratoria que, en algunos casos, fueron mortales.
En pacientes tratados con pemetrexed se han notificado casos de edema de forma poco frecuente.
DURANTE LA VIGILANCIA POST COMERCIALIZACIÓN, SE HAN NOTIFICADO LAS SIGUIENTES REACCIONES ADVERSAS EN PACIENTES TRATADOS CON PEMETREXED:
Se han comunicado casos de fallo renal agudo con el uso de pemetrexed solo o en combinación con otros agentes quimioterápicos.
Se han notificado casos de neumonitis por irradiación en pacientes tratados con radioterapia previa, concomitante o posterior a su tratamiento con pemetrexed.
Se han notificado casos de toxicidad cutánea tardía en pacientes que habían recibido radioterapia previamente.
Se han notificado casos de isquemia periférica que, en ocasiones, han derivado en necrosis en las extremidades.
Durante los estudios clínicos realizados con pemetrexed, usualmente administrado en combinación con otro agente citotóxico, se reportaron aisladamente eventos cardiovasculares serios incluyendo infarto de miocardio, angina de pecho, accidentes cerebrovasculares e isquemia transitoria. En la mayoría de los casos con estas alteraciones, estas se produjeron en pacientes con riesgo preexistente. También se ha informado de casos de hepatitis grave.
Posología y Vía de Administración Pemetrexed debe ser administrado bajo la supervisión de un médico calificado en el uso de quimioterapia antineoplásica.
VÍA DE ADMINISTRACIÓN SÓLO POR VÍA INTRAVENOSA.
Pemetrexed en combinación con cisplatino: La dosis recomendada de pemetrexed es 500 mg/m2 del área de superficie corporal (ASC) administrados por perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de cisplatino es de 75 mg/m2 (ASC) administrados en perfusión durante dos horas, aproximadamente 30 minutos después de completar la perfusión de pemetrexed durante el primer día de cada ciclo de 21 días. Los pacientes deben recibir un tratamiento antiemético adecuado e hidratación apropiada antes de recibir cisplatino, después o en ambas ocasiones (Consultar el Resumen de Características de cisplatino para dosificación específica).
Pemetrexed en monoterapia: En pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas que han sido tratados previamente con quimioterapia, la dosis recomendada de pemetrexed es de 500 mg/m2 (ASC) administrados como una perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días.
Pauta de Premedicación: Para reducir la incidencia y gravedad de las reacciones cutáneas, se debe administrar un corticosteroide el día anterior, el mismo día y el día después de la administración de pemetrexed. El corticosteroide debe ser equivalente a 4 mg de dexametasona administrados por vía oral dos veces al día.
Para reducir toxicidad, los pacientes tratados con pemetrexed deben recibir también un suplemento vitamínico. Los pacientes deben tomar diariamente ácido fólico por vía oral o un complejo polivitamínico que contenga ácido fólico (350 a 1000 microgramos). Deben tomarse por lo menos cinco dosis de ácido fólico durante los siete días previos a la primera dosis de pemetrexed, y la dosificación debe continuar durante todo el tratamiento y durante 21 días después de la última dosis de pemetrexed. Los pacientes deben recibir también una inyección intramuscular de vitamina B12 (1000 microgramos) en la semana anterior a la de la primera dosis de pemetrexed y a partir de ahí una vez cada tres ciclos. Tras la primera inyección de vitamina B12, las inyecciones posteriores se pueden administrar el mismo día que la perfusión de pemetrexed.
Monitorización: Antes de cada dosis se debe vigilar a los pacientes que reciben pemetrexed y realizar un recuento sanguíneo completo que incluya un recuento diferencial de glóbulos blancos y un recuento de plaquetas. Antes de cada administración de quimioterapia se deben realizar pruebas bioquímicas sanguíneas para evaluar la función renal y hepática. Antes del comienzo de cada ciclo de quimioterapia, es necesario que el paciente presente: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 células/mm3 y las plaquetas ≥ 100000 células/mm3.
El aclaramiento de creatinina debe ser ≥ 45 mL/min.
La bilirrubina total debe ser ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad. La fosfatasa alcalina (FA), aspartato transaminasa (AST o SGOT) y alanina transaminasa (ALT o SGPT) deben ser ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad. Se aceptan valores de fosfatasa alcalina, AST y ALT ≤ 5 veces el límite superior de la normalidad si existe afectación tumoral en el hígado.
Ajuste de la dosis: Los ajustes de la dosis antes del comienzo de un nuevo ciclo deben basarse en el nadir de los recuentos hematológicos o en la máxima toxicidad no hematológica del ciclo anterior. El tratamiento debe retrasarse hasta permitir un tiempo de recuperación suficiente.
Después de la recuperación de la toxicidad los pacientes pueden volver a tratarse empleando las pautas de ajuste de dosis que son aplicables para pemetrexed empleado como agente único o en combinación con cisplatino.
Si los pacientes desarrollan toxicidades no hematológicas ≥ Grado 3 (excluyendo neurotoxicidad), se debe retrasar la administración de pemetrexed hasta que la toxicidad se haya recuperado hasta un valor menor o igual al que el paciente presentaba antes del tratamiento.
El tratamiento con pemetrexed debe suspenderse si el paciente presenta cualquier toxicidad hematológica o no hematológica grado 3 ó 4 tras dos reducciones de dosis, o inmediatamente si se observa neurotoxicidad grado 3 ó 4.
Ancianos: no se ha demostrado en ningún ensayo clínico que los pacientes de 65 años de edad o mayores posean un riesgo mayor de presentar efectos adversos que los pacientes menores de 65 años. No son necesarios otros ajustes de la dosis aparte de los recomendados para todos los pacientes.
Niños y Adolescentes: no se recomienda el uso de pemetrexed en niños menores de 18 años, debido a que los datos de seguridad y eficacia son insuficientes.
Pacientes con insuficiencia renal: en estudios clínicos, los pacientes con clearance de creatinina ≥45 mL/min no requirieron ajustes de la dosis además de los recomendados para todos los pacientes. Debido a que la cantidad de pacientes con clearance de creatinina inferior a 45 ml/min es escasa no se pueden hacer recomendaciones posológicas para este grupo de pacientes. Por consiguiente, pemetrexed no deberá ser administrado a pacientes cuyo clearance de creatinina sea <45 ml/min usando la fórmula de Cockcroft y Gault (abajo) o TFG determinada por el método de clearance plasmático de 99m Tc-DPTA:HOMBRES:               [140-edad en años] x Peso corporal actual (Kg) = mL/min
72 x Creatinina sérica (mg/dl)

MUJERES: Clearance de creatinina calculado para hombres x 0,85.
Se deberá tener cuidado cuando se administra pemetrexed concomitantemente con AINEs a pacientes cuyo clearance de creatinina es <80 mL/min.
Pacientes con insuficiencia hepática: Pemetrexed no se metaboliza extensamente en el hígado. En la Tabla 2 se proporcionan los ajustes de dosis basado en el deterioro hepático experimentado durante el tratamiento con pemetrexed.

INSTRUCCIONES DE USO
Precauciones de preparación y administración: Al igual que con otros agentes antineoplásicos potencialmente tóxicos, se deberá tener cuidado en la manipulación y preparación de las soluciones para infusión de pemetrexed.
Se recomienda el uso de guantes
Si la solución de pemetrexed entra en contacto con la piel, lavar la piel de inmediato y en su totalidad con jabón y agua.
Si pemetrexed entra en contacto con las membranas mucosas, enjuagar bien con agua. Se recomienda seguir las pautas de manipulación y disposición de los agentes antineoplásicos.
Pemetrexed no es un vesicante. No existe un antídoto específico para el caso de extravasación de pemetrexed. Hasta el momento, se han informado pocos casos de extravasación de pemetrexed, los cuales fueron considerados serio por el investigador. Para la extravasación de pemetrexed se deberá implementar la práctica estándar local utilizada para otros no vesicantes.

Preparación para la administración de la infusión intravenosa: Emplear una técnica aséptica durante la reconstitución y posterior dilución de pemetrexed para la administración de la infusión intravenosa.
– Calcular la dosis y la cantidad de frascos ampolla de pemetrexed necesarios. Cada frasco ampolla contiene 500 mg de pemetrexed.
– Reconstituir cada frasco ampolla de 500 mg con 20 mL de cloruro de sodio al 0,9% para la inyección (sin preservantes) para obtener una solución que contenga 25 mg/mL de pemetrexed. Hacer girar suavemente cada frasco ampolla hasta la disolución completa del polvo. La solución resultante es clara y su color varía de incolora a amarillo o amarillo*-verdoso sin afectar de manera adversa la calidad del producto. La solución reconstituida de pemetrexed tiene un pH que oscila entre 6,6 y 7,8. Se requiere dilución posterior.
– El volumen apropiado de la solución reconstituida de pemetrexed deberá ser luego diluido hasta completar 100 mL con solución de cloruro de sodio al 0,9% para inyección (sin preservantes) y administrado como infusión intravenosa durante 10 minutos.
– Los fármacos parenterales deberán ser inspeccionados visualmente antes de su administración para detectar la presencia de partículas y cambio de color. Si se observan partículas, el producto no deberá ser administrado.
– La reconstitución y posterior dilución antes de infusión intravenosa sólo se recomienda con cloruro de sodio solución inyectable al 0,9% (libre de preservantes). El pemetrexed es físicamente incompatible con diluyentes que contienen calcio, incluyendo las soluciones inyectables Ringer lactato y Ringer. No se recomienda la coadministración de pemetrexed con otros medicamentos y diluyentes debido a que no se han realizado estudios de compatibilidad. El pemetrexed es compatible con el cloruro de polivinilo estándar (PVC), de los sets de administración y bolsas de las soluciones intravenosas.
– Desde el punto de vista microbiológico el producto se debe usar inmediatamente tras su reconstitución. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación son responsabilidad del usuario. La solución reconstituida de pemetrexed en cloruro de sodio al 0,9 % para inyección (sin preservantes) tiene una estabilidad físico-química de hasta 24 horas luego de su reconstitución inicial, cuando se la conserva bajo refrigeración (entre 2 y 8° C) o a temperatura ambiente (≤ 25° C).
– Como las soluciones reconstituidas y para infusión de pemetrexed no contienen preservantes antimicrobianos, desechar cualquier porción remanente.

Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los constituyentes de la fórmula.
Durante el tratamiento con pemetrexed se debe interrumpir la lactancia materna.
Administración concomitante de la vacuna de la fiebre amarilla.
Interacciones El pemetrexed se elimina sin alteraciones, por vía renal principalmente mediante secreción tubular, y, en menor medida mediante filtración glomerular. La administración concomitante de fármacos nefrotóxicos (p. ej. Aminoglucósidos, diuréticos del asa, derivados del platino, ciclosporinas) podrían, potencialmente, producir un retraso en el aclaramiento de pemetrexed. Esta combinación debe usarse con precaución. Si fuera necesario utilizar alguno de estos fármacos, el aclaramiento de creatinina debe vigilarse estrechamente.
La administración concomitante de sustancias que también se eliminan por secreción tubular (p. ej. Probenecid, penicilina) pueden potencialmente resultar en un retraso en el aclaramiento de pemetrexed. Se debe tener precaución cuando se administren estos fármacos en combinación con pemetrexed. Si fuera necesario administrarlos, se debe vigilar estrechamente el aclaramiento de creatinina.
En pacientes con la función renal normal (aclaramiento de creatinina ≥ 80 ml/min), la administración de altas dosis de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs, como ibuprofeno > 1600 mg/día) y ácido acetilsalicílico a dosis elevadas (≥ 1,3 g diarios) pueden disminuir la eliminación de pemetrexed y, en consecuencia aumentar la aparición de efectos adversos asociados a pemetrexed. Por tanto, debe tenerse precaución durante la administración concomitante de altas dosis de AINEs o ácido acetilsalicílico con pemetrexed en pacientes con la función renal normal (aclaramiento de creatinina ≥ 80 mL/min).
En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina ≥ de 45 a 79 mL/min), debe evitarse la administración concomitante de pemetrexed con AINEs (p. ej. Ibuprofeno) o ácido acetilsalicílico a dosis elevadas durante 2 días antes, el mismo día y dos días después de la administración de pemetrexed.
En ausencia de datos relativos a la posible interacción con AINEs de semividas más largas como piroxicam o rofecoxib, debe evitarse la administración concomitante con pemetrexed durante al menos los cinco días anteriores, el mismo día y dos días después de la administración de pemetrexed.
El pemetrexed sufre un metabolismo hepático limitado. Los resultados de los estudios in vitro con microsomas de hígado humano indicaron que no es previsible que pemetrexed produzca una inhibición clínicamente significativa del aclaramiento metabólico de los fármacos metabolizados a través de los citocromos CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 y CYP1A2.
INTERACCIONES COMUNES A TODOS LOS CITOTÓXICOS: Debido al aumento de riesgo de padecer trombosis, en pacientes con cáncer, es frecuente el empleo de tratamiento anticoagulante. La elevada variabilidad intraindividual del estado de la coagulación durante las enfermedades y la posibilidad de interacción entre los anticoagulantes orales y la quimioterapia antineoplásica requiere un aumento de la frecuencia de control del INR (Cociente Normalizado Internacional), si se decide tratar al paciente con anticoagulantes orales.
USO CONCOMITANTE NO RECOMENDADO: vacunas con microorganismos vivos atenuados (excepto la fiebre amarilla, cuyo uso concomitante está contraindicado) debido a: riesgo de padecer la enfermedad sistémica, posiblemente fatal. El riesgo aumenta en pacientes que ya están inmunodeprimidos por la enfermedad que sufren. Si existe, se debe emplear una vacuna con microorganismos inactivados (poliomelitis).
CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y TRASTORNOS DE LA FERTILIDAD: No se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad con pemetrexed. El pemetrexed fue clastogénico en el ensayo in vivo de micronúcleos en médula ósea de ratón; sin embargo no fue mutagénico en múltiples pruebas in vitro (Prueba de Ames, ensayo en células de CHO). La administración I.V. de pemetrexed en dosis de 0,1 mg/Kg/día o más altas a ratones macho (alrededor de 1/1666 la dosis recomendada en humanos sobre una base mg/m2) dio como resultado disminución de la fertilidad, hipospermia, y atrofia testicular. La administración de pemetrexed en ratas hembra preñadas dio como resultado una disminución del peso del feto, osificación incompleta de algunas estructuras esqueléticas y paladar agrietado.
EMBARAZO Y LACTANCIA:
EMBARAZO: Categoría D de la FDA
No se dispone de datos sobre el uso de pemetrexed en mujeres embarazadas pero se sospecha que el pemetrexed, al igual que otros antimetabolitos, cuando se administra durante el embarazo, puede causar defectos serios en el feto.
Los estudios en animales han demostrado toxicidad en la reproducción.
No debe administrarse pemetrexed durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario, después de evaluar cuidadosamente la necesidad de tratamiento de la madre y el riesgo para el feto.
LACTANCIA: No se sabe si el pemetrexed se excreta en la leche materna por lo que no se puede excluir la posibilidad de aparición de reacciones adversas en el lactante. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con pemetrexed.
EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han desarrollado estudios; sin embargo se ha reportado que pemetrexed puede causar fatiga por lo que los pacientes pueden ser advertidos contra manejar u operar máquinas si este evento ocurre.
Precauciones y Advertencias Pemetrexed debe ser administrado bajo la supervisión de un médico entrenado en la administración de citostáticos.
El tratamiento de las complicaciones solo es posible en instalaciones médicas adecuadas para el diagnóstico y tratamiento de los efectos adversos.
En los pacientes tratados previamente con corticoesteroides se observó con menor frecuencia rash cutáneo que con los no tratados por lo que se recomienda la indicación previa de corticoesteroides que reducen la incidencia y la severidad de las reacciones cutáneas.
Los efectos adversos presentados con el tratamiento con pemetrexed fueron reversibles.
Se desconoce el efecto de la presencia de líquido en tercer espacio, tal como derrame pleural o ascitis, en el tratamiento con pemetrexed. En pacientes con líquido en tercer espacio en cantidad clínicamente significativa, se debe considerar drenar el derrame antes de la administración de pemetrexed.
Se ha observado deshidratación severa a causa de la toxicidad gastrointestinal asociada al tratamiento con pemetrexed en combinación con cisplatino. Por tanto, los pacientes deben recibir tratamiento antiemético adecuado e hidratación apropiada antes de recibir el tratamiento, después o en ambas ocasiones.
Durante los ensayos clínicos con pemetrexed se han comunicado con poca frecuencia acontecimientos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio, y acontecimientos cerebrovasculares, normalmente cuando se administraba en combinación con otro agente citotóxico. La mayoría de los pacientes en los que se han observado estos efectos tenían factores de riesgo cardiovascular previos.
El estado de inmunodepresión es habitual en los pacientes oncológicos. Por tanto, no se recomienda el uso concomitante de vacunas con microorganismos vivos atenuados (excepto la vacuna de la fiebre amarilla, que está contraindicada).
Se han notificado casos de neumonitis por irradiación en pacientes tratados con radioterapia previa, concomitante o posterior a su tratamiento con pemetrexed. Se debe prestar especial atención a estos pacientes, y tener precaución cuando se utilicen otros agentes radiosensibilizantes.
Se han notificado casos de toxicidad cutánea tardía en pacientes sometidos a radioterapia semanas o años antes.
No administrar a niños menores de 18 años sin indicación médica.
Insuficiencia renal: Pemetrexed se elimina por vía renal en forma inmodificada. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con clearance de creatinina ≥ 45mL/min, debido a que la cantidad de pacientes estudiados con menos de este clearance es muy escasa. Por consiguiente no debe ser administrado a pacientes con clearance menor de 45 ml/ min.
Los pacientes que presenten insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 45 a 79 ml/min) deben evitar tomar antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como ibuprofeno y ácido acetilsalicílico (> 1,3 g diarios) durante dos días antes, el mismo día y dos días después de la administración de pemetrexed. Todos los pacientes candidatos a ser tratados con pemetrexed, deben evitar la administración de AINEs con semividas prolongadas durante al menos cinco días antes, el mismo día y dos días después de la administración de pemetrexed.
Se han notificado acontecimientos renales graves, incluyendo fallo renal agudo, relacionados con el uso de pemetrexed solo o en combinación con otros agentes quimioterápicos. Muchos de los pacientes a los que les ocurrió esto tenían factores de riesgo subyacentes para el desarrollo de acontecimientos renales, incluyendo deshidratación, hipertensión preexistente o diabetes.
Supresión de la médula ósea: Pemetrexed puede suprimir la función de la médula ósea lo que se manifiesta como neutropenia, trombocitopenia y anemia (o pancitopenia). La mielosupresión es, normalmente, la toxicidad limitante de la dosis. Durante el tratamiento con pemetrexed se debe vigilar la mielosupresión de los pacientes y no se debe administrar pemetrexed a los pacientes hasta que el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) vuelva a ser ≥ 1.500 células/mm3 y el recuento de plaquetas vuelva a ser ≥ 100.000 células/mm3. Las reducciones de dosis para ciclos posteriores se basan en el nadir de ANC, el recuento de plaquetas y la toxicidad máxima no hematológica observada en ciclos anteriores.
Suplementación con folato y Vitamina B12: Es necesario que los pacientes medicados con pemetrexed tomen ácido fólico y vitamina B12 como medida profiláctica para evitar la toxicidad hematológica y gastrointestinal debida al tratamiento.
Se recomienda a las mujeres en edad fértil que empleen métodos anticonceptivos durante el tratamiento con pemetrexed.
El pemetrexed puede ser genotóxico, por ello se advierte a los pacientes varones en edad fértil que no engendren hijos durante el tratamiento y hasta 6 meses después y se recomienda el uso de medidas anticonceptivas adecuadas o abstinencia sexual durante éste período. Debido a la posibilidad de que el tratamiento con pemetrexed produzca infertilidad irreversible, se aconseja que los pacientes varones soliciten asesoramiento sobre la posibilidad de acudir a un banco de esperma antes de comenzar el tratamiento.
Sobredosificación Los síntomas de sobredosis que se han comunicado incluyen neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucositis, polineuropatía sensorial y exantema. Las complicaciones previsibles de sobredosis incluyen la supresión de la médula ósea que se manifiesta por la aparición de neutropenia, trombocitopenia y anemia.
Además, pueden observarse infección con o sin fiebre, diarrea y/o mucositis. En el caso de sospecha de sobredosis, se debe vigilar a los pacientes realizando recuentos sanguíneos y deben recibir tratamiento de apoyo cuando sea necesario. Debe considerarse el uso de folinato de calcio/ácido folínico en el tratamiento de la sobredosis por pemetrexed.
Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología.
Presentación Envase conteniendo un frasco ampolla de liofilizado para solución inyectable.
Conservación Almacenar a temperatura no mayor de 30° C para el liofilizado. 24 horas refrigerado entre 2° y 8°C o a no más de 25° C para la solución reconstituida (25 mg/mL) y diluida (5 mg/mL) en solución NaCl 0,9%.
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